Инсулин

Nature, том 614, страницы 118–124 (2023 г.) Процитировать эту статью

37 тысяч доступов

7 цитат

264 Альтметрика

Подробности о метриках

Диабет представляет собой спектр заболеваний, при которых метаболическая дисфункция повреждает многие системы органов, включая печень, почки и периферические нервы1,2. Хотя возникновение и прогрессирование этих сопутствующих заболеваний связано с резистентностью к инсулину, гипергликемией и дислипидемией3,4,5,6,7, аберрантный метаболизм заменимых аминокислот (NEAA) также способствует патогенезу диабета8,9,10. Серин и глицин являются тесно связанными NEAA, уровни которых последовательно снижаются у пациентов с метаболическим синдромом10,11,12,13,14, но механизмы и последующие последствия этого метаботипа остаются неясными. Низкий системный уровень серина и глицина также становится признаком нарушений желтого пятна и периферических нервов, коррелируя с нарушением остроты зрения и периферической нейропатией15,16. Здесь мы демонстрируем, что аберрантный гомеостаз серина приводит к дефициту серина и глицина у мышей с диабетом, который можно диагностировать с помощью теста на толерантность к серину, который количественно определяет поглощение и утилизацию серина. Имитирование этих метаболических изменений у молодых мышей путем ограничения серина или глицина в рационе вместе с высоким потреблением жиров заметно ускоряет возникновение нейропатии мелких волокон и одновременно снижает ожирение. Нормализация серина с помощью пищевых добавок и смягчение дислипидемии мириоцином облегчают нейропатию у мышей с диабетом, связывая серин-ассоциированную периферическую нейропатию с метаболизмом сфинголипидов. Эти данные идентифицируют системный дефицит серина и дислипидемию как новые факторы риска периферической нейропатии, которые можно использовать терапевтически.

Чтобы изучить, как ожирение и диабет влияют на метаболизм серина, глицина и одноуглеродного углерода (SGOC), мы количественно оценили серин, глицин и метионин в тканях на установленной мышиной модели патологического ожирения, резистентности к инсулину и гипергликемии (мыши db/db с дефицитом рецепторов лептина). на черном фоне Калисс (BKS-db/db)) и сравнили результаты с контрольной группой C57BL/6J дикого типа соответствующего возраста. У мышей db/db наблюдалось снижение примерно на 30% уровней серина в печени и почках по сравнению с мышами дикого типа (рис. 1a и расширенные данные, рис. 1a), а более обильные пулы глицина были снижены на 30–50% в печени. , почки, паховая белая жировая ткань (iWAT) и плазма (рис. 1a и расширенные данные, рис. 1a–c). Метионин связан с серином посредством одноуглеродного метаболизма, а его уровень также снижается в печени, iWAT и плазме (рис. 1a и расширенные данные, рис. 1b,c), что позволяет предположить, что диабет снижает уровни серина и глицина в тканях, которые важны для глюкозы. и липидный гомеостаз.

а — Уровни глицина, серина и метионина в печени мышей дикого типа и мышей BKS-db/db после 6-часового голодания (n = 6 на группу). б, Схема путей биосинтеза и катаболизма серина и глицина. Гены печени с повышенным уровнем экспрессии у мышей BKS-db/db показаны фиолетовым цветом, а гены с пониженной регуляцией показаны синим цветом. 10-формилТГФ, 10-формилтетрагидрофолат; 3-PG, 3-фосфоглицерат; 5,10-метТГФ, 5,10-метилентетрагидрофолат; dTMP – дезокситимидинмонофосфат; f-Met, N-формилметионин; PEP, фосфоенолпируват; ТСА, трикарбоновая кислота; ТГФ, тетрагидрофолат. в — экспрессия мРНК генов ферментов печени, регулирующих метаболизм SGOC, у мышей дикого типа и BKS-db/db (n = 6 на группу). d, Серин, глюкоза, глицин и метионин в плазме (1 - M0) у мышей дикого типа, которым вводили [U-13C3] серин перорально через зонд после ночного голодания (n = 4 на каждый момент времени). д, Тканевая фракция, мечающая глицин, у мышей дикого типа через 15 минут после введения [U-13C3] серина через пероральный зонд (n = 4 на ткань) после ночного голодания. е, фракция мечения тканевого пирувата у мышей дикого типа через 15 минут после введения [U-13C3] серина через пероральный зонд (n = 4 на ткань) после ночного голодания. ж, Комбинированные OGTT и STT у мышей дикого типа и BKS-db/db (n = 6 на группу) после ночного голодания. h, STT AUC у мышей дикого типа и BKS-db/db (n = 6 на группу). i, Комбинированные OGTT и STT у мышей C57BL/6J, обработанных носителем (n = 7) и STZ (n = 6), после ночного голодания. j, STT AUC у мышей C57BL/6J, обработанных носителем (n = 7) и STZ (n = 6). Данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка и анализировались с использованием двустороннего независимого t-критерия (a, c, h, j) и двустороннего дисперсионного анализа с апостериорным критерием Фишера наименьшей значимой разницы (g, i). Схема на рис. 1б была подготовлена ​​в BioRender.