Сочетание тригептаноина с кетогенной диетой при дефиците транспортера глюкозы 1 типа (G1D)

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 8951 (2023) Цитировать эту статью

170 доступов

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Приток топлива и обмен веществ восполняют углерод, потерянный во время нормальной нервной деятельности. Кетогенные диеты, изученные при эпилепсии, деменции и других расстройствах, не поддерживают такого пополнения, поскольку их производные кетоновых тел содержат четыре атома углерода и, таким образом, лишены этой анаплеротической или чистой способности донора углерода. Тем не менее, при этих заболеваниях истощение углерода часто выявляется на основании позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с фтордезоксиглюкозой. Кроме того, кетогенные диеты могут оказаться неполными. Эти недостатки служат мотивацией для дополнения анаплеротическим топливом. Однако существует мало предшественников анаплероза, которые можно употреблять в клинически достаточных количествах, помимо тех, которые поставляют глюкозу. Пятиуглеродные кетоны, образующиеся в результате метаболизма пищевой добавки тригептаноина, являются анаплеротическими. Тригептаноин может благоприятно влиять на дефицит транспортера глюкозы 1 типа (G1D), энцефалопатию с дефицитом углерода. Однако гептаноат, входящий в состав тригептаноина, может конкурировать с октаноатом, полученным из кетогенной диеты, за метаболизм у животных. Он также может стимулировать неоглюкогенез, тем самым предотвращая кетоз. Эти неопределенности могут еще больше усугубляться индивидуальной изменчивостью кетогенеза. Поэтому человеческое исследование имеет важное значение. Следовательно, мы исследовали совместимость тригептаноина в максимально переносимой дозе с кетогенной диетой у 10 человек с G1D, используя клинические и электроэнцефалографические анализы, гликемию и четырех- и пятиуглеродный кетоз. 4 из 8 субъектов с уровнем бета-гидроксибутирата пре-тригептаноина более 2 мМ продемонстрировали значительное снижение кетоза после приема тригептаноина. Изменения в этом и других показателях позволили нам считать два метода лечения совместимыми у одного и того же числа людей, или у 50% людей со значительным бета-гидроксибутиратным кетозом. Эти результаты служат основой для разработки индивидуальных анаплеротических модификаций кетогенной диеты.

Регистрация ClinicalTrials.gov NCT03301532, первая регистрация: 10.04.2017.

Доказательства снижения поступления топлива в мозг или истощения углерода уже давно сопровождают или характеризуют неврологические расстройства, такие как эпилепсия1, деменция2 или травма3. У человека это можно косвенно определить с помощью фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или измерить с помощью микродиализа ткани головного мозга. При этих заболеваниях кетогенные диеты, содержащие большую долю липидов по сравнению с другими питательными веществами, либо используются в качестве терапии, либо являются предметом клинических исследований4. Хотя маловероятно, что этот научный и медицинский интерес в конечном итоге будет приравниваться к универсальной эффективности, первоначальное случайное открытие влияния кетоза натощак на эпилепсию5 постепенно дополнялось характеристикой биохимических механизмов. В результате сегодня наиболее понятная ценность кетогенной диеты — это предоставление альтернативного субстрата, способного подпитывать цикл трикарбоновых кислот (ТСА) при снижении утилизации глюкозы6.

Основные кетоновые тела, получаемые с пищей, бета-гидроксибутират и ацетоацетат, содержат 4 атома углерода и при метаболизме дают преимущественно две молекулы двухуглеродного ацетилкоэнзима А. Эта диуглеродная молекула также является основным побочным продуктом окисления глюкозы. Таким образом, некоторые реакции метаболизма глюкозы могут быть заменены метаболизмом кетоновых тел с точки зрения генерации ацетилкофермента А и его последующего поступления в цикл ТЦА. Однако значительная часть общего гликолитического потока мозга, возможно, составляющая 20%, отдельно направляется на анаплероз, который представляет собой восполнение углерода, потерянного в ходе цикла ТСА7. Этот углерод, потерянный в результате метаболизма, в конечном итоге попадает в побочные продукты выделения или выдыхаемый газ CO2. Большинство доступных оценок анаплеротического потока относятся к нормальному мозгу, и их точные значения варьируются в зависимости от методов исследования. Тем не менее, важность анаплероза в мозге становится очевидной из-за снижения активности фермента, который катализирует превращение пирувата в оксалоацетат, ключевую анаплеротическую реакцию. У людей с дефицитом этого фермента, называемого пируваткарбоксилазой, может проявляться энцефалопатия с некрозом нервной ткани8.